动脉粥样硬化模型与饲料

（Atherosclerosis and atherogenic diet ）

动脉粥样硬化（atherosclerosis）模型的目标是模仿人类动脉粥样硬化的特点，一是动脉硬化（arteriosclerosis），二是形成斑块。一般来说，动脉硬化容易实现，而是否有斑块、斑块是什么样子，斑块的成分如何，斑块发生的部位在哪里，这些往往与人类的动脉粥样硬化斑块有很大的差别，因此，应当特别注意动物的选择。正因为如此，下面，我们按照不同动物来进行介绍。在介绍之前，我们先看看动脉硬化和动脉粥样硬化有什么不同。我们来看看。

1.选择动物品种或者品系不当，动物敏感性差。例如，品系选择不当。

2.饲料配制发生错误或者伴有营养不良。一般是由于饲料配制不科学。

3.时间过短。动脉粥样硬化需要一段时间才出现，时间过短时病理改变还没有进展到粥样硬化的地方。

注意动脉粥样硬化的英文是atherosclerosis，而动脉硬化的英文是arteriosclerosis，藐视相同，其实意义不同。动脉粥样硬化是动脉硬化中的一种类型，关键是动脉壁上形成了损毁：斑块。没有斑块形成的动脉硬化，当然就不属于动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的斑块是一种与血脂异常及血管壁成分改变有关的斑块，在人类，主要位于弹性动脉（大动脉）和较多弹性纤维的肌性动脉(中动脉)，特征是血脂质沉积在动脉内膜，内膜灶性纤维性增厚（纤维帽），病灶深部为坏死组织和细胞外脂质。

明白了什么是动脉粥样硬化，造模应当务必注意造模的目标是在大动脉形成“斑块”，没有“斑块”当然就是造模失败，充其量算是动脉硬化模型，而不是动脉粥样硬化模型。

由于不同品种或者品系动物形成斑块的能力不同，能力差的不能形成斑块，如果没有特殊措施，形成的往往是动脉硬化模型。所以，动物选择很重要。

大鼠、大多数品系的小鼠、狗很难形成动脉粥样硬化模型，主要原因是这些动物对抗动脉粥样硬化有着“天然”的能力（天生不得这样的疾病），如果你用这些动物建立模型，不管是高脂肪、高胆固醇，还是加用抗甲状腺药物，也无论是多长时间，试图找斑块，几乎找不着，看到的是散在分布的脂肪沉着。正是这样的原因，在文献中不同作者采用英文表述时往往是含含糊糊的，有时用atherosclerosis（动脉粥样硬化），有时用arteriosclerosis（动脉硬化）。无论如何，研究者应当注意，在这些动物上建立的模型，从严格意义上，属于动脉硬化模型。

在小鼠中，C57BL/6相对敏感，在给以高脂肪、高胆固醇、胆酸饲料时形成的粥样硬化斑块位于主动脉根部和起始段。

很多研究采用兔来诱导动脉粥样硬化模型，原因是兔对胆固醇敏感，但是，兔中出现的斑块更像黄脂增生病（xanthomatosis），与人体的斑块相差较大。有的研究中采用注射免疫原，造成的模型实际上更像动脉硬化的病理改变。

比较接近人的动脉粥样硬化的，并且能够形成斑块的，是用鸡、鸽子、地鼠、猴和猪来构建。其中，鸽子特别适合动脉粥样硬化的细胞学、生物化学和基因方面的研究。

1. 用兔建立动脉粥样硬化模型

兔是最早用以制造高胆固醇血症和动脉粥样硬化症模型的动物，至今仍然多被采用。兔是食草动物，饲料中一般不含胆固醇，一旦饲料中给予胆固醇，对饲料中胆固醇的吸收率很高，可达75%以上，此外，对血胆固醇的清除能力低。因此，只要给兔的饲料中添加胆固醇，血浆胆固醇会快速升高，饲料中的胆固醇和血浆胆固醇浓度的剂量效应关系成线性升高，动脉粥样硬化的形成速度也越快。

另一方面，我们广大的研究者要注意的是，人体的血浆胆固醇升高并不完全是因为饮食高胆固醇所致，血浆胆固醇升高的罪魁祸首是饮食脂肪过高引起体内脂肪（脂质）代谢紊乱所致。事实上，兔的动脉粥样硬化的另一个模型是无胆固醇高脂模型饲料，这其中，脂肪或脂肪酸的类型选择非常关键。

因此，兔的动脉粥样硬化模型饲料有：

►日常喂养的普通饲料中添加蛋黄粉。

►日常喂养的普通饲料中添加胆固醇。

►纯化性兔饲料中添加胆固醇。

►纯化型饲料中含高脂肪高胆固醇。

►纯化型饲料中含高脂肪但不含胆固醇。

关于以上模��饲料的选择和兔动脉粥样硬化模型的详细介绍，请点击：兔动脉粥样硬化模型饲料和模型方法。

2. 用C57BL/6小鼠建立动脉粥样硬化模型

C57BL/6小鼠模型饲料：高脂、高胆固醇，添加胆酸的饲料。或，高脂、高胆固醇，添加抗甲状腺药物的饲料。在任何一种饲料制作过程中，重点保持其他营养素尤其是维生素和矿物质符合规定的标准。

模型评价：

（1）动脉粥样硬化斑块部位：在主动脉根部和近段形成小的脂质条纹（不能发展到斑块阶段）。

（2）模型成功率：胆酸加入的目的是促进脂肪和胆固醇的吸收，抑制胆固醇代谢成胆汁酸，刺激斑块的炎症反应。但是，胆酸容易诱发感染，动物死亡率高。

（3）动物性别：雌、雄在动脉粥样硬化形成中的机制是有差别的，应当尽可能采用同一种性别。如果只考虑动脉粥样硬化模型的构建，建议采用雌性。

（4）动物年龄：由于不同窝的老鼠之间会不和谐，往往出现受损情况，这可能会引起体内的炎症反应，从而影响研究结果，因此，应当在断奶时混合喂养，否则，应该单笼喂养。

（5）每组动物数（标本数）：因为动物之间出现动脉粥样硬化斑块的时间和程度有差别，一般每组需要20只。

（6）喂养时间（造模时间）：在分析动脉粥样硬化形成机理的实验中，应当注意：有的指标是一过性的，比如，在粥样硬化形成的早期出现然后消失，而有的指标可能在后期出现。所以，确定喂养时间不能只顾模型是否成功。

3. 用C57BL/6J小鼠建立动脉粥样硬化模

模型饲料：高胆固醇、胆酸。

模型评价：14周发展成动脉粥样硬化。病变部位：主动脉。

4. 用大鼠建立动脉粥样硬化模型

对饲料中胆固醇的吸收率低，仅为40%左右，对血脂的清除能力高，这就是不容易构建高胆固醇血症的原因，也是不容易形成动脉粥样硬化的原因。对此，在饲料种除了添加胆固醇，还要添加胆酸以增强胆固醇的吸收。

（1）模型饲料：高脂、高胆固醇，添加胆酸的饲料；或者，高脂、高胆固醇，添加胆酸、抗甲状腺药物（如甲基硫氧嘧啶）的饲料；在任何一种饲料制作过程中，提高油脂量、添加胆固醇和胆酸，重点保持其他营养素尤其是维生素和矿物质符合规定的标准。

（2）模型评价：即便是使用胆酸和抗甲状腺药物，也不能形成斑块。在使用胆酸的情况下，特别要注意的是会引起肝脏脂肪沉着，肝脏的一些代谢基因发生改变。

5. 用豚鼠建立动脉粥样硬化模型

模型饲料：高脂、高胆固醇。

模型评价：

（1）该模型容易建立，普通饲料中添加时，大约需要6周左右出现主动脉早期硬化的改变，10周左右出现斑块。纯化型饲料时，大约需要12周。

（2）斑块出现部位：主动脉壁出现较多脂质斑块,内膜和中膜胶原纤维明显增生。

6. 用金黄地鼠建立动脉粥样硬化模型

模型饲料：高脂、高胆固醇。

模型评价：

（1）该模型容易建立，大约需要6周。

（2）斑块：有，部位与人体的动脉粥样硬化相似。

7. 用鸡建立动脉粥样硬化模型

鸡为杂食动物，食物品种接近于人，仅在饲料中加入胆固醇，就可形成动脉粥样硬化斑快。

模型饲料：高脂、高胆固醇饲料。

模型评价：

（1）该模型容易建立。

（2）斑块出现部位：病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡，胸主动脉斑块发生率达100%。

8. 用鸽子建立动脉粥样硬化模型

与鸡相似，饲养简单，在饲料中加入胆固醇即易产生主动脉粥样硬化斑块。

模型饲料：高脂、高胆固醇；或者，高脂、高胆固醇，添加甲基硫氧嘧啶。

模型评价：

（1）该模型容易建立。

（2）斑块出现部位：病变发生较快，在斑块中有时伴有钙化和形成溃疡，胸主动脉斑块发生率达100%。

（3）由于鸽的品种不同，动脉粥样硬化斑块的性质可有很大差异，可能是个体之间脂肪酶的活性不同所致。

（4）可发生心肌梗。

9. 用猴建立动脉粥样硬化模型

优缺点：猴与人的情况很相近，无论其正常血脂、动脉粥样硬化病变的性质和部位、临床症状以及各种药品的疗效关系等，都与人体的非常相似。但是进一步研究发现，其不同的种属对动脉粥样硬化的敏感性有差别。缺点是：成本高，护理麻烦。

一般选用猕猴更为理想。

模型饲料：高脂、高胆固醇饲料。

模型评价：

（1）该模型容易建立，大约需要1～3个月。

（2）斑块出现部位：动脉粥样硬化病变的部位，不仅在主动脉，也在冠状动脉、脑动脉、肾动脉及股动脉等，且可产生心肌梗死。

10. 用猪建立动脉粥样硬化模型

优缺点：猪可能是动脉粥样硬化研究较理想的动物模型，包括解剖学和生理学与人类相似，动脉结构相似。某些品种的老龄猪在饲喂以人的残羮剩饭后能产生动脉、冠状动脉和脑血清粥样硬化病变，与人的病变非常相似。猪也特别适合于研究应激因素与动脉粥样硬化的关系。缺点：需要比较大的饲养空间。

模型饲料：高脂、高胆固醇饲料。

模型评价：

（1）该模型容易建立，大约需要9个月以上。

（2）斑块出现部位：动脉粥样硬化病变的部位。